海外呦呦 王树森教学：FABULOUS接洽的立异冲破，开导gBRCA突变晚期乳腺癌新旅途
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真切解读FABULOUS接洽，探讨BRCA突变诊疗战略。
乳腺癌的新发病例呈现握续高潮的趋势，据统计数据透露，2022年公共乳腺癌新增病例高达230万例[1]。在临床实施中，根据不同的分子分型进行乳腺癌临床决策。相同，也有很多关节靶点可指点诊疗战略的制定。近期ESMO诬捏大会上公布了III期FABULOUS接洽赶走，该接洽探讨了PARP防止剂氟唑帕利单药过甚与阿帕替尼蚁集疗法在BRCA突变HER2-晚期乳腺癌中的疗效与安全性[2]，为BRCA突变乳腺癌疗养鸿沟开导了新的视角。值此机会，医学界频说念特邀中山大学附属肿瘤病院王树森教学对该接洽进行真切解读，并针对干系临床热门话题发表灼见真知，以飨读者。
Q
医学界：BRCA突变乳腺癌动作一种具有出奇遗传布景和高度侵袭性的乳腺癌类型，其疗养一直是临床接洽的热门。基于此能否请您谈谈现在BRCA突变乳腺癌的疗养近况？
▎王树森教学：BRCA1/2基因是乳腺癌的主要易感基因，大概5%至10%的乳腺癌患者佩戴BRCA基因突变 [3] 。其中，胚系BRCA突变乳腺癌具有遗传性，是临床接洽的要点。针对BRCA突变群体，在会诊时，需联接患者的临床特征，如年青患者、三阴性乳腺癌（TNBC）以及具有明确眷属史的患者等，推选进行BRCA突变检测。
跟着乳腺癌诊疗期间的束缚逾越，BRCA已成为乳腺癌的焦躁疗养靶点。PARP防止剂通过防止细胞的DNA单链毁伤设立通路，导致DNA单链毁伤的积累。而BRCA突变患者由于HRD（同源重组颓势）导致DNA双链毁伤设立无法进行[4]。当这两种DNA毁伤设立通路同期受阻时，将产生“合成致死”效应，最终激勉肿瘤细胞死亡。基于这一作用机制，PARP防止剂如奥拉帕利、Talazoparib等已在BRCA突变乳腺癌的疗养鸿沟进行了真切探索。OlympiAD和EMBRACA等接洽也曾说明了PARP防止剂在BRCA突变晚期乳腺癌中的显贵疗效[5-6]。此外，PARP防止剂在早期乳腺癌鸿沟也进行了相应的接洽，如OlympiA接洽说明其可提高BRCA突变早期乳腺癌的调治率[7]。
天然BRCA突变发生率不高，但乳腺癌患者基数大，因此关于这部分患者的诊疗仍不行冷落。PARP防止剂为BRCA突变乳腺癌患者带来了获益，但仍需概括沟通多种疗养战略，以提供更全面、个性化的疗养决策。
Q
医学界：近期ESMO诬捏全体会议上，FABULOUS接洽的期平分析赶走揭示了氟唑帕利在疗养BRCA突变患者方面的新弘扬。能否请您详备解读一下FABULOUS接洽的主要效果？以及这些效果关于BRCA突变患者的疗养有何焦躁兴味？
▎王树森教学：FABULOUS接洽在本领上独树一帜，与惯例的单臂或双臂接洽相分别，其缱绻涵盖三组：大夫遴荐的化疗组、氟唑帕利单药组以及氟唑帕利蚁集阿帕替尼组。本接洽共纳入了203例BRCA突变HER2-晚期乳腺癌患者，由于BRCA突变患者的比例有限，入组时的严格筛选成为了本接洽的一大挑战，同期亦然其独有之处。
在ESMO诬捏会议上公布的期平分析数据呈现出显贵的疗养效果[2]。氟唑帕利蚁集阿帕替尼组相较于化疗组，经BICR评估的中位无弘扬生计期（PFS）显贵延迟了8.0个月（11.0个月 vs 3.0个月，HR=0.27），疾病弘扬或死亡风险裁汰了73%；氟唑帕利单药组与化疗组比拟，中位PFS延迟了3.7个月（6.7个月 vs 3.0个月，HR=0.49），疾病弘扬或死亡风险减少了51%；氟唑帕利蚁集阿帕替尼组相较于氟唑帕利单药组，中位PFS相同显贵延迟了4.3个月（11.0个月 vs 6.7个月，HR=0.60），疾病弘扬风险裁汰了40%。
图1. FABULOUS接洽数据
在客不雅缓解率（ORR）方面，氟唑帕利蚁集阿帕替尼组相较于化疗组展现出近3倍的提高（67.3% vs 23.3%）。
图2. FABULOUS接洽的肿瘤应酬数据
FABULOUS接洽为临床提供了顾惜的循证依据，说明了PARP防止剂氟唑帕利蚁集抗血管生成药物阿帕替尼以及氟唑帕利单药相较于传统化疗在PFS和ORR方面的显贵上风。基于该接洽赶走，氟唑帕利单药或蚁集阿帕替尼动作胚系BRCA突变的HER2-乳腺癌患者的新符合症已被国度药品监督贬责局药品审评中心（CDE）纳入优先审评。期待氟唑帕利的早日获批，以改善BRCA突变晚期乳腺癌患者的临床疗养战略，提高患者的疗养效果。
Q
医学界：HER2-晚期乳腺癌占总体乳腺癌的大部分，关于这部分患者的疗养仍旧是临床接头的热门话题。能否请您基于FABULOUS接洽谈谈BRCA突变HER2-晚期乳腺癌患者的疗养战略？
▎王树森教学：针对BRCA突变HER2-乳腺癌患者的疗养战略，多项接洽如FABULOUS、OlympiAD和EMBRACA等[2，5-6]，均明确标明PARP防止剂在HER2-晚期乳腺癌中相较于圭臬化疗，具有更高的ORR和改善的PFS。基于这些接洽效果，国表里泰斗指南一致推选接管PARP防止剂动作此类患者的疗养遴荐[8-10]。同期，OlympiA接洽也进一步说明了PARP防止剂在援手疗养中的显贵价值[7]。FABULOUS接洽不仅为PARP防止剂在BRCA突变乳腺癌疗养鸿沟提供了更新的临床凭证，还立异性地提议了PARP防止剂蚁集抗血管生成药物的新疗养阵势，并获得了显贵的疗效提高。
在制定HER2-晚期乳腺癌举座疗养战略时，还需概括沟通其他疗养阵势。举例，关于HR+/HER2-乳腺癌患者，内分泌疗养蚁集CDK 4/6防止剂或靶向疗养已被树立为圭臬疗养决策。而关于BRCA突变晚期TNBC患者，PARP防止剂的地位则更为杰出，致使可沟通动作一线疗养遴荐。卓著是FABULOUS接洽纳入的更为早期的BRCA突变TNBC患者数据，进一步杰出了氟唑帕利蚁集阿帕替尼在该患者群体中的疗效。关于HER2-患者，还可根据具体东说念主群特征，如IHC抒发进度等，进行细分，以制定更为精确的疗养战略。
总之，针对HER2-乳腺癌的疗养，应概括沟通患者的HR状况、HER2抒发进度等多个要素，遴荐最好的疗养决策，如内分泌疗养、ADC和PARP防止剂等多种疗养技巧，以期收尾患者生计期的最大延迟。
Q
医学界：联接您的临床教学谈谈，会诊期间在乳腺癌疗养中饰演了怎样的变装？氟唑帕利等立异药物在精确诊疗方面有哪些值得良善的实施或弘扬？
▎王树森教学：在现时精确医疗的期间布景下，精确诊疗期间的焦躁性日益突显。 在乳腺癌疗养鸿沟，此期间关于亚型的精确分类以及靶向疗养药物的遴荐具有焦躁作用。 PARP防止剂等靶向疗养药物的欺骗，需依赖于精确的BRCA1/2等遗传基因检测来细则其符合东说念主群。 此外，在检测经由中，可联接临床特征，不错更准确地筛选出潜在的突变东说念主群，通过提高检测服从，从而不错提高临床上PARP防止剂的欺骗率。
跟着对BRCA基因检测理念的束缚加深，PARP防止剂的可及性束缚提高，在乳腺癌全程贬责中精确地遴荐适用东说念主群，为患者提供更为精确、有用的疗养决策。期待氟唑帕利的早日获批，为BRCA突变乳腺癌患者带来更多疗养遴荐，进一步改善生计质地。
大家简介
王树森
中山大学附属肿瘤病院乳腺癌单病种首席大家、教学、主任医师、博士生导师
小学生手淫和邻居女孩中国接洽型病院协会乳腺癌专科委员会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤内分泌专委会副主任委员
中国临床肿瘤协会(CSCO）乳腺癌大家委员会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专科委员会常务委员
广东省抗癌协会化疗专科委员会主任委员
广东省癌症中心乳腺癌诊疗质地为止大家委员会主任委员
广东省胸部肿瘤防治接洽会乳腺癌专科委员会主任委员
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参考文件：
[1]Bray F， Laversanne M， Sung H， et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2024 Apr 4.
[2]Li H， Liu J， Liu Y， et al. Fuzuloparib with or without apatinib in HER2- metastatic breast cancer (mBC) patients (pts) with germline BRCA1/2 mutations (gBRCA1/2m): A randomized phase III trial. ESMO Virtual Plenary， 9 May 2024.
[3]Zhang J， Sun J， Chen J， et al. Comprehensive analysis of BRCA1 and BRCA2 germline mutations in a large cohort of 5931 Chinese women with breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2016， 158(3)455-462.
[4]Pilie PG， Tang C， Mills GB， et al. State-of-the-art strategies for targeting the DNA damage response in cancer[J]. Nat Rev Clin Oncol. 2019， 16(2):81-104.
[5]Litton JK， Rugo HS， Ettl J， et al. Talazoparib in patients with advanced breast cancer and a germline BRCA mutation[J]. N Engl J Med. 2018， 379(8):753-763.
[6]Fasching PA， Link T， Hauke J， et al. Neoadjuvant paclitaxel/olaparib in comparison to paclitaxel/carboplatinum in patients with HER2-negative breast cancer and homologous recombination deficiency (GeparOLAstudy)[J]. Ann Oncol. 2021， 32(1):49-57.
[7]Ganz PA， Bandos H， Španić T， et al. Patient-Reported Outcomes in OlympiA: A Phase III， Randomized， Placebo-Controlled Trial of Adjuvant Olaparib in gBRCA1/2 Mutations and High-Risk Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Early Breast Cancer. J Clin Oncol. 2024 Apr 10;42(11):1288-1300.
[8]NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines). Breast Cancer. Version 4.2024-July 3， 2024.
[9]中国临床肿瘤协会（CSCO）乳腺癌诊疗指南 2024.
[10]中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与模范(2024年版)
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